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合胞病毒“被重新看見”,嬰幼兒疫苗研發面臨這些挑戰

2024

/ 05/24
來源:

第一財經

作者:

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  與去年相比,多種呼吸道疾病流行已逐漸恢復到新冠大流行之前的季節性流行狀態。但從新冠暴發到去年多種呼吸道疾病疊加、交替和反季節流行,一些被長期忽視的呼吸道疾病,成為傳染病防控“補短板”的焦點。

  其中,呼吸道合胞病毒(RSV,下稱“合胞病毒”)正是一種“被重新看見”的病原體。世界衛生組織近期發文稱,作為全球流感監測與應對系統擴大后的一部分,將推進合胞病毒監測和疾病負擔研究。

  中國是合胞病毒感染的疾病高負擔國家。第一財經近日了解到,去年12月份以來,國家疾病預防控制局在全國布局了包括合胞病毒在內的呼吸道多病原綜合監測試點工作,但截止到目前還沒有真正覆蓋全國層面的實時監測系統。

  監測之外,合胞病毒防控另一個繞不開的話題就是如何預防。

  迄今中國內地尚未有合胞病毒預防疫苗獲批上市。近年來,全球針對老年人的合胞病毒疫苗研發競速,但嬰幼兒用合胞病毒疫苗研發和使用還面臨多重挑戰。2023年12月,首個針對所有嬰兒的呼吸道合胞病毒預防產品樂唯初(尼塞韋單抗注射液)獲得中國國家藥品監督管理局批準上市。不過作為一款預防用生物制劑,如何定價、是否需要醫生處方、能否下沉社區等,這些問題依然待解。

  合胞病毒監測工作加速推進

  “目前,合胞病毒感染呈散發模式,并未如去年一樣出現非流行季的集中暴發?!鄙虾D橙夅t院兒童醫生告訴第一財經。

  合胞病毒是引起嬰幼兒下呼吸道感染的重要病原體之一,也是引起兒童死亡的重要因素。一項新冠疫情前開展的研究顯示,中國5歲以下兒童合胞病毒急性下呼吸道感染住院人數為62萬~95萬,占全球的17%~24%,位居全球第二,每50名5歲以下合胞病毒相關呼吸系統疾病住院患兒中就有1名死亡。

  通常來看,合胞病毒感染高峰出現在11~12月,但去年4~5月份出現了該病毒反季節流行。國家衛健委曾在去年5月底召開的一場新聞發布會上透露,彼時,通過臨床觀察,排在兒童呼吸道感染第一位的即是呼吸道合胞病毒感染。

  新冠大流行結束后的第二年,在前述醫生看來,合胞病毒逐漸恢復新冠前的季節性流行特征。但在當下春夏交替之際,間或也會看見地方疾控或者醫院發文提示合胞病毒感染風險,一方面是因為合胞病毒感染全年均可發病,另一方面也與檢測和監測加強有關。

  “新冠大流行以后,各級醫療機構都加強了病原診斷,特別是分子診斷?,F在的分子診斷,比如實時熒光PCR(聚合酶鏈式反應)法,具有高敏感性和高特異性?!笔锥坚t科大學附屬北京兒童醫院、北京市兒科研究所感染與病毒研究室主任謝正德在接受第一財采訪時表示。

  病原診斷能力的提升,一方面有助于病人,尤其是住院病人的治療;另一方面,也為大數據監測工作打下基礎。

  在中國,合胞病毒沒有納入法定報告傳染病,少數地區基于流感監測平臺開展了合胞病毒監測,但迄今還沒有全國實時的監測系統。

  謝正德透露,現在國家衛健委正在組織一個合胞病毒監測系統,這個監測系統目前主要為哨點監測?!罢谧鲞@方面的工作,將來可能還會擴大監測(例如:監測能力和公眾知曉度),比如在醫院開展檢測后,可以利用大數據,使整個社會層面都了解合胞病毒的感染情況、住院情況?!?/p>

  在4月下旬召開的“2024全國疫苗與健康大會”上,中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所研究員張燕提出,對于合胞病毒的防控來說,監測“特別關鍵、特別重要”。

  縱觀國內外合胞病毒感染監測相關進展,張燕指出,大多數低收入和中等收入的國家都缺乏合胞病毒監測網絡。有些發達國家監測工作開展得比較早,監測體系也相對比較完善。此外,在已建立呼吸道合胞病毒感染監測體系的國家中,只有少數國家把合胞病毒作為法定報告的傳染病進行上報,比如丹麥、愛爾蘭、日本、韓國、澳大利亞等。

  張燕介紹說,世界衛生組織在流感監測網絡的基礎上開展了合胞病毒的試點監測工作。從2016年開始至今已納入20多個國家。這樣的監測具有多方面目的和意義:可以提高不同國家和地區對合胞病毒的認識,通過他們各自開展的調查研究,確定這些國家和地區合胞病毒流行季節,進一步明確合胞病毒年齡分布,在年齡三款預防用產品中國可及嗎

  “最近這些年,正在不斷研發和攻克過去遲遲研發不成功的疫苗,同時推動通過其它免疫保護方式來解決它,比如合胞病毒就是這樣——除了疫苗研發有了比較明顯的進展,也有長效的抗體產品可以進行一個階段的保護,特別是在兒童生病早期實施保護?!敝腥A預防醫學會副會長兼秘書長馮子健在前述論壇上說。

  2023年5月,全球首款合胞病毒疫苗——葛蘭素史克(GSK)的“Arexvy”在美獲批上市,用于老年人群體預防合胞病毒感染導致的下呼吸道疾病。不到一個月時間里,輝瑞的合胞病毒疫苗也獲批準,并在當年8月將適用人群從“60歲及以上人群”擴展至“妊娠32~36周孕婦”,以保護新生兒免受合胞病毒感染。

  這是目前全球已上市的兩款合胞病毒疫苗產品,其中,Arexvy于去年3月提交了在中國的臨床試驗申請。不過,目前這兩款產品均未在中國上市。

  國內合胞病毒預防類產品也并非空白。2023年末,前述呼吸道合胞病毒長效單克隆抗體尼塞韋(Nirsevimab)獲得國家藥品監督管理局管理局批準,這是中國目前唯一獲批的用于預防嬰兒合胞病毒感染的免疫產品,預計于2024~2025年合胞病毒感染季在中國上市。

  不過,該款預防用單抗上市后,產品可及性受到我國生物制品管理方式的制約。

  疫苗和單克隆抗體的作用機理不同。簡單來說,疫苗屬于抗原,作用是刺激機體產生免疫力,以起到預防作用,這是一種主動免疫;而直接輸入抗體屬于被動免疫,可使機體立即獲得免疫力,但通常維持時間較短,一般用于治療或在特殊情況下用于緊急預防。

  作為一種非疫苗類的被動免疫制劑,依據現行生物制品注冊分類,屬于治療用生物制品而非預防用生物制品。治療用生物制品從監管上納入到藥監的監管體系,從使用上需在醫療機構由臨床醫生處方后使用。

  “現在的麻煩就在于這類預防用抗體產品,既具有治療性生物制品的功能,也具有預防性生物制品的功能。兩個功能都具備,這個是當時在做生物制品注冊分類時,沒有考慮到的情況,是對監管的挑戰?!北本┐髮W醫學人文學院副院長王岳告訴第一財經。

  王岳認為,對于預防用單抗,衛健部門和疾控部門都具備相應的接種能力和管理能力,但二者在接種的便利性上具有較大差別。預防用產品需要盡可能地提高感染潛在人群接種疫苗的便利性和方便性?!耙呙缤际桥啃曰蛘呷后w性的接種,而到醫院看病,是一對一的處方行為。從這個角度來說,如果單純由醫療機構來為潛在的感染者開展接種,確實不太方便?!?/p>

  清華大學第一附屬醫院預防保健科副主任醫師劉兆秋在接受第一財經采訪時也表示,要想讓更多孩子接種合胞病毒預防用單抗,應將其納入疾控系統管理,讓社區的預防接種門診具備使用條件。

  社區可及,除了能夠提高接種的便利性,劉兆秋還提到了另外兩點原因:其一,無論是疫苗還是預防用單抗,接種環境內都應是健康人群,醫院使用會增加健康寶寶交叉感染的風險;其二,臨床兒科醫生存在一定人力不足的情況,其精力和能力應該用于患者的疾病治療上,而不應該額外再給他們增大壓力。

  嬰幼兒用合胞病毒疫苗研發面臨挑戰

  在沒有疫苗的情況下,使用單克隆抗體作為被動免疫對于高危嬰幼兒人群已被證明是有效的。但接種便利性之外,接種成本也一定程度上限制了此類預防用產品在我國應用范圍。目前,前述抗體產品國內上市價格未知,參照海外定價,有市場觀點認為國內定價或超過3000元。根據該抗體產品的半衰期,需要在每個合胞病毒流行季之前進行注射。

  近期,一項由復旦大學公共衛生學院牽頭的研究,調查了國內普通大眾對合胞病毒的認知和對合胞病毒疫苗的態度。研究顯示,關于合胞病毒疫苗的可接受價格范圍,有60.01%的人認為低于200元(28美元)的價格是可以接受的,而只有2.81%的人認為低于3000元(417美元)的價格是可以接受的。

  另一種為嬰兒提供被動免疫保護方法是母體免疫。在目前全球已上市的兩款疫苗中,其中前述由輝瑞研發的疫苗已擴展用于妊娠32~36周孕婦,被證明能預防出生至6個月嬰兒因合胞病毒引起的下呼吸道疾病和嚴重下呼吸道疾病。

  從全球研發趨勢上來看,盡管合胞病毒疫苗研發已在全球范圍內駛入快車道,國內“入局”企業也不在少數,但總體來看,研發產品多指向成人易感和高風險人群。

  根據ClinicalTrials數據庫,截至2023年9月,全球已有超過20款不同技術路徑的合胞病毒疫苗與抗體藥物研發管線陸續進入臨床研究階段。而進入三期臨床的合胞病毒疫苗產品,適用人群多為老年人。

  出于安全性考慮,企業要想開發直接用于新生兒身上和間接用于孕婦身上的疫苗,更具監管和倫理挑戰。

  即使是已上市疫苗,其針對新生兒使用的安全性也曾遭受質疑。此前,在美國FDA(食品藥品監督管理局)的一場咨詢會上,部分專家曾對輝瑞疫苗是否會增加孕婦的早產風險提出質疑,但最終因為獲益大于風險,擴展了相關適應證。

  而另一款已上市的合胞病毒疫苗,GSK曾在2022年終止了3項母體接種合胞病毒疫苗的臨床試驗,原因是新生兒死亡和早產風險增加。

  根據Moderna官網公告,其合胞病毒疫苗產品mRNA-1345將于今年5月底前完成美國FDA的審查。但這款有望成為首款mRNA技術路線的合胞病毒疫苗產品,適用人群同樣是60歲及以上的老年人。

  此外,有業界觀點認為,孕期疫苗接種在我國尚屬于一個比較新的主題。大多數公眾,甚至相當大比例的醫務人員和決策者仍認為孕期是疫苗接種的絕對禁忌,這影響了相關疫苗后續在中國上市和開展臨床的意愿。

  以同樣適用于孕婦接種的流感疫苗為例,中國疾病預防與控制中心組織有關專家編制的《中國流感疫苗預防接種技術指南(2023-2024)》指出,由于疫苗企業尚未獲得國內妊娠期及哺乳期婦女的臨床試驗數據,既往我國上市的流感疫苗產品說明書將孕婦列為接種禁忌。

  亦有市場觀點認為,近年來,我國社會老齡化加劇,面對人口結構變化趨勢,疫苗企業或將更多精力和研發優先級放在成人疫苗上。

  對此,康泰生物近期在接受投資者調研時回應稱,目前中國與其他發達國家相比,成人疫苗及部分兒童疫苗的接種率仍然偏低,隨著民眾的疫苗預防接種意識不斷提升,國內疫苗市場仍有較大的提升空間。

  針對合胞病毒疫苗,艾棣維欣生物制藥創始人兼首席科學家王賓此前在接受第一財經采訪時稱,針對老年群體的合胞病毒疫苗數量將在近幾年快速增多,這一細分賽道或更早進入白熱化競爭階段,相比之下,針對嬰幼兒群體的合胞病毒疫苗是一個更為廣闊的藍海市場。

  “5歲以下兒童感染風險極高,市場需求也最為可觀,如何設計和開發出安全有效的兒童用合胞病毒疫苗是當前的重要課題,也是真正的難點所在?!蓖踬e說。(來源:第一財經)

責編:

審核:石慧

責編:石慧

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